I. Hệ thống vật chất
Trong sản xuất thuốc vô trùng, các thuộc tính chất lượng của từng nguyên liệu (Nguyên liệu, nước pha tiêm, vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc) có liên quan đến các thuộc tính chất lượng chủ yếu của sản phẩm cuối cùng. Các thủ tục tiếp nhận, chờ kiểm tra, lấy mẫu, kiểm tra, xuất xưởng, bảo quản, phân phối và sử dụng nguyên vật liệu sản xuất của doanh nghiệp cần được kiểm tra để xác nhận khả năng áp dụng của chúng. Đối với các yêu cầu lấy mẫu, vui lòng tham khảo phụ lục lấy mẫu của GMP (Sửa đổi năm 2010). Việc kiểm tra hệ thống nguyên liệu nên tập trung vào các nguyên liệu đã mua và / hoặc vô trùng không chứa pyrogen.
Các lĩnh vực cần quan tâm đặc biệt đối với hệ thống quản lý nguyên liệu sản phẩm vô trùng bao gồm:
1. Hệ thống nước
Nước pha tiêm là thành phần của nhiều sản phẩm vô trùng. Nước pha tiêm cũng được sử dụng để khử oxy hóa (hoặc nội độc tố) và làm sạch thiết bị và nút cao su.
(1) Quan sát và hiểu các yếu tố của hệ thống sản xuất nước và hệ thống phân phối.
(2) Đánh giá bản vẽ hoàn thiện của hệ thống nước, kiểm tra rò rỉ, độ dốc đường ống (bằng cách kiểm tra bản vẽ đo trục và góc dốc), điểm chết, phụ kiện không hợp vệ sinh trong hệ thống phân phối, v.v.
(3) Đánh giá cách thiết lập giới hạn cảnh báo vi sinh vật và giới hạn hiệu chỉnh.
(4) Đánh giá các điểm lấy mẫu, thủ tục, tần suất và thử nghiệm.
(5) Xem xét các quy trình bảo dưỡng và hiệu chuẩn phòng ngừa thiết bị quan trọng, bao gồm các quy trình lập kế hoạch và đổi mới thiết bị.
(6) Kiểm tra dữ liệu gốc để xác nhận rằng công việc trên đã được hoàn thành theo quy trình.
(7) Kiểm tra và giám sát định kỳ hệ thống nước (TOC trực tuyến và độ dẫn điện).
(8) Kiểm tra dữ liệu xu hướng cho các xét nghiệm hóa học, vi sinh và vi khuẩn nội độc tố.
(9) Kiểm tra các cuộc điều tra để biết kết quả bằng hoặc cao hơn giới hạn cảnh báo và khắc phục.
2. Hơi nước tinh khiết
Hơi nước tinh khiết chủ yếu được sử dụng để khử trùng bằng nhiệt ẩm và các quy trình khác, chẳng hạn như khử trùng thiết bị và đường ống, tiếp xúc trực tiếp với thiết bị hoặc bề mặt vật dụng, hoặc tiếp xúc với các vật dụng khác có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Khi ngưng tụ hơi tinh khiết phải đạt yêu cầu về nước phun, đồng thời phải theo dõi khí không ngưng tụ, trị số quá nhiệt, trị số sấy khô và các hạng mục khác.
3. Xử lý khí
Việc kiểm soát khí quá trình và các thiết bị liên quan có thể được kiểm tra cùng với hệ thống cơ sở vật chất và thiết bị. Cần đặc biệt chú ý đến việc kiểm soát các bước lọc đầu cuối khí của quy trình và kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc, bao gồm cả khí trơ được sử dụng để bảo vệ sản phẩm.
4. Vật liệu
Cần giảm thiểu mức độ nhiễm vi sinh vật của vật liệu. Khi cần thiết, các tiêu chuẩn chất lượng của vật liệu phải bao gồm các hạng mục kiểm tra giới hạn vi sinh vật, nội độc tố vi khuẩn hoặc pyrogen.
(1) Phích cắm cao su dùng một lần
Các nhà sản xuất chế phẩm sử dụng nút cao su dùng một lần nên tiến hành kiểm tra nghiêm ngặt đối với các nhà cung cấp nút cao su và bổ sung các hạng mục kiểm tra nội độc tố và vật lạ có thể nhìn thấy vào tiêu chuẩn chất lượng kiểm soát nội bộ.
(2) Phát hiện nội độc tố vi khuẩn và vi khuẩn của vật liệu
Đánh giá hệ thống quản lý nguyên liệu của công ty để xác định có hay không thiết lập và chứng minh các tiêu chuẩn cho việc kiểm tra vi khuẩn hoặc nội độc tố vi khuẩn. Xem xét dữ liệu thử nghiệm để xác nhận rằng vật liệu đáp ứng các tiêu chuẩn. Nếu tiêu chuẩn không được đáp ứng, xác nhận xem có tiến hành điều tra để xác định nguyên nhân và thực hiện hành động khắc phục hay không.
(3) Xác nhận tiêu chuẩn của vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc
Các đặc tính vật lý và hóa học của vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm dược phẩm rất quan trọng đối với tính vô trùng và ổn định của sản phẩm cuối cùng. Một số vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm có vẻ giống nhau (màu sắc và kích thước), nhưng được làm bằng các vật liệu khác nhau hoặc có cách xử lý bề mặt khác nhau, chẳng hạn như nút cao su silic hóa và xử lý bằng thủy tinh amoni sulfua loại I. Do đó, các quy trình đánh giá liên quan của cơ sở cần được kiểm tra để đảm bảo rằng các vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm luôn đáp ứng các tiêu chuẩn thích hợp.
Tính đầy đủ của vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc là rất quan trọng đối với sản phẩm vô trùng, do đó cũng cần kiểm tra xem công ty đã xác minh tính đúng đắn của vật liệu và kích thước của vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc thông qua xét nghiệm hay chưa.
(4) Tính nguyên vẹn của vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc
Việc niêm phong thùng chứa không đầy đủ có thể dẫn đến nhiễm bẩn sản phẩm. Do đó, tính toàn vẹn của vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm là rất quan trọng để đảm bảo rằng sản phẩm vẫn vô trùng trong quá trình vận chuyển, bảo quản và sử dụng. Các thử nghiệm và nghiên cứu để đánh giá tính toàn vẹn của tất cả các vật liệu đóng gói sản phẩm vô trùng tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm thuốc phải bao gồm tối thiểu:
①Kiểm tra để đảm bảo rằng tất cả các cụm niêm phong thùng hàng đến đáp ứng các tiêu chuẩn, bao gồm cả thông số kỹ thuật và kích thước.
② Xác nhận rằng công trình nghiên cứu tương ứng mô phỏng đầy đủ các điều kiện của quá trình tiệt trùng, bao gồm cả các điều kiện xấu nhất trong chế biến và bảo quản.
③ Xác nhận rằng một mẫu thích hợp được sử dụng cho thử nghiệm xác minh. Ví dụ, đối với các sản phẩm được tiệt trùng ở giai đoạn cuối, các mẫu thử nghiệm được chọn phải trải qua số lần tiệt trùng tối đa được chỉ định.
④Độ nhạy của phép thử được mô tả chi tiết.
⑤ Tính toàn vẹn của niêm phong vật chứa phải được chứng minh bằng việc xác minh như một phần của chương trình nghiên cứu độ ổn định (có thể được thay thế bằng thử nghiệm độ vô trùng) và phải bao gồm ngày hết hạn của sản phẩm.
(5) Chuyển giao vật chất
Vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm phải tuân theo con đường đơn giản nhất trong quá trình làm sạch, khử trùng và sử dụng. Vật liệu đóng gói tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm trong quá trình giao hàng cần được niêm phong và bảo quản theo cách tránh ô nhiễm thứ cấp. Quá trình chuyển giao vật liệu phải chú ý đến phương thức chuyển giao để ngăn ngừa ô nhiễm thứ cấp, chẳng hạn như: chuyển theo quy trình vận hành quy định, phương pháp đóng gói và các biện pháp tương ứng, thời gian bảo quản, v.v.